lomitapide info

Voor zorgverleners in Nederland

Klinische Fase 3-studie1

Bijwerkingen moeten telefonisch worden gemeld aan Amryt Pharmaceuticals DAC

via tel. : +44 1604 549 952 
of gratis tel. + 800 4447 4447

of per e-mail: 
medinfo@amrytpharma.com

De goedkeuring van Lojuxta®▼ (lomitapide) harde capsules is gebaseerd op een fase 3-studie waarin de veiligheid en werkzaamheid van Lojuxta voor het verlagen van de LDL-C-spiegel zijn beoordeeld bij 29 volwassen patiënten met HoFH 1.

Als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen bij de HoFH-patiënten in de studie gaf Lojuxta een significante verlaging van de LDL-C-spiegel van een gemiddelde uitgangswaarde van 8,7 mmol/L tot een gemiddelde waarde van 4,9 mmol/L - een afname van 40% (analyse van de ITT-populatie, met de laatst gemeten waarde als eindpunt (LOCF-methode) bij vroegtijdige uitvallers). Bij de 23 patiënten die deelnamen aan de volledige studie t/m week 26*, nam de LDL-C-spiegel af met gemiddeld 50% van 8,7 mmol/L tot 4,3 mmol/L. Na week 26, tijdens de veiligheidsfase van de studie die nog eens 52 weken duurde, waren aanpassingen van de gelijktijdige lipidenverlagende behandelingen, waaronder aferese, toegestaan. De gemiddelde afname van de LDL-C-spiegel werd behouden gedurende de periode van 52 weken en er waren geen patiënten meer die hun deelname aan de studie staakten.

Tijdens deze veiligheidsfase van de studie kon bij 3 (23%) van de 13 met aferese behandelde patiënten de aferese gestaakt worden volgens het oordeel van de behandelend specialist. Bij nog eens 3 (23%) patiënten werd de aferese minder vaak uitgevoerd. Verder werd bij 16 proefpersonen (55%) de LDL-C-spiegel verlaagd tot de streefwaarde welke is bepaald door de European Atherosclerosis Society/European Society of Cardiology, namelijk < 2,5 mmol/L (< 100mg/dl) voor volwassen patiënten met HofH. In deze groep bereikten 9 patiënten (31%) een LDL-C-spiegel van < 1,8 mmol/L (< 70mg/dl) voor volwassen patiënten met HoFH en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ACVD) op enig moment tijdens de studie. Bij aanvang van de studie konden deze waarden bij geen van de 29 patiënten bereikt worden met maximaal verdraagbare lipidenverlagende behandelingen, met of zonder aferese.

Er werden verhogingen van de leverenzymen en van het levervet waargenomen in de fase 3-studie. Bij 10 van de 29 patiënten in de studie was er sprake van een verhoging van minstens één leverenzym van ≥ 3 keer de bovengrens van normaal (ULN). Bij 4 van deze patiënten werden leverenzymverhogingen gemeten van ≥ 5 keer de ULN. Verhoging van de leverenzymen werd onder controle gebracht door doseringsverlaging of tijdelijk stopzetten van de behandeling. Er was geen klinisch significante verhoging van totaalbilirubine, internationale genormaliseerde ratio (INR) of alkalische fosfatase, die dienen als andere markers voor mogelijk schadelijke effecten op de lever. Levervet nam toe vanaf een uitgangswaarde van één procent met een mediane absolute verhoging van 6 procent na 26 en 78 weken. De meest voorkomende bijwerkingen in de studie waren maag-darmklachten, die door 27 (93%) van de 29 patiënten werden gemeld. Bij 79% van de patiënten trad diarree op, bij 65% misselijkheid, bij 38% dyspepsie en bij 34% braken. Andere reacties die door ten minste 20% van de patiënten werden gemeld, waren onder andere buikpijn, ongemak in de buik, opgezette buik, verstopping en flatulentie.

Langetermijn uitbreidingsstudie 2,3

Na de fase 3-hoofdstudie namen 19 patiënten die hiervoor in aanmerking kwamen deel aan de langetermijn-uitbreidingsstudie 2. Zij gingen door met de lomitapidebehandeling met de voor ieder van hen individueel afgestemde dosering zoals bepaald in de fase 3-hoofdstudie, in combinatie met hun gelijktijdige lipidenverlagende behandelingen. Het primaire werkzaamheidseindpunt van deze analyse was de gemiddelde procentuele wijziging in de LDL-C-spiegel van de uitgangswaarde uit de fase 3-hoofdstudie (week 0) tot week 126 (behandeling van ~2,5 jaar). Als secundaire doel werden de laboratoriumvetwaarden en de bijwerkingen beoordeeld, en elke 24 weken werd het levervet bepaald met kernspinresonantiespectroscopie (NMR). In totaal werden 17 van de 19 patiënten (89%) die meededen aan de langetermijn uitbreidingsstudie minstens 126 weken behandeld. De mediane lomidapidebehandeling bedroeg 5,1 jaar (bereik 2,1-5,7 jaar). Bij de patiënten die 126 weken werden behandeld (n=17) was de gemiddelde LDL-C-spiegel statistisch significant afgenomen van de uitgangswaarde 356 ± 127 mg/dL (week 0) tot 189 ± 120 mg/dL (week 126) (p<0,001). Deze afname van 45,5% stemde overeen met de afnames die werden gevonden in week 26 en 78 tijdens de fase 3-hoofdstudie. Vergelijkbare afnames werden gevonden voor de secundaire eindpunten. Een LDL-C-spiegel van ≤100mg/dL en ≤70mg/dL werd op enig moment na het begin van de studie bereikt door respectievelijk 13 (68%) en 9 (47%) patiënten. Eén patiënt bereikte <70mg/dL voor het eerst in de uitbreidingsfase.

De bijwerkingen bij patiënten die doorgingen in de langetermijn uitbreidingsstudie waren vergelijkbaar met die uit de fase 3-hoofdstudie. In het algemeen werden symptomen van het maag-darmstelsel het vaakst gemeld als bijwerking bij 12 van de 19 (63%) patiënten tijdens de langetermijn uitbreidingsstudie.Zowel gedurende de fase 3-hoofdstudie als de langetermijn uitbreidingsstudie werden er bij 9 van de 19 patiënten met leverfunctietesten verhoogde waarden van ≥3×ULN gemeten. Bij 5 van deze patiënten was er een verhoging van ≥5×ULN, onder wie 2 patiënten met een verhoging van ≥10 – <20×ULN (één patiënt bij ~2 jaar in verband met overmatig paracetamolgebruik, en één patiënt vanwege overmatige alcoholconsumptie) en 1 patiënt met een verhoging van ≥20×ULN (bij ~2,5 jaar, na gelijktijdig voorschrift van agomelatine en claritromycine, een krachtige CYP3A4-remmer). Het is belangrijk op te merken dat geen van de patiënten een verhoogd bilirubine- of INR-gehalte had. Het mediane levervetgehalte was 0,7% als uitgangswaarde en 6,5% aan het begin van de langetermijn uitbreidingsstudie. Dit gehalte nam toe tot 7,7% in week 126, tot 11,3% in week 270 en tot 13,5% in week 294. Voorzichtigheid is echter geboden bij de interpretatie van de mediane verandering in levervetgehalte op die momenten (respectievelijk n = 5 en n = 2). Er zijn geen bekende gevallen van levercirrose of vergevorderde leveraandoening waargenomen.

De resultaten van de langetermijn uitbreidingsstudie met lomitapide bij patiënten met HoFH stemmen overeen met de resultaten uit de fase 3-hoofdstudie. Lomitapide bleef gedurende de hele studie werkzaam voor het verlagen van het lipidengehalte, en er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.

Real-World Evidence 4,5,6,7

Er zijn diverse publicaties met gegevens uit caserapporten en/of cohortanalyses van patiënten die in de praktijk zijn behandeld met lomitapide.

In een publicatie van Van Lennep et al 4 worden 4 HoFH-cases beschreven: een 20-jarige compound heterozygote vrouw, een 62-jarige homozygote vrouw, een 42-jarige compound heterozygote vrouw, een 36-jarige homozygote man; Elke patiënt begon met lomitapide volgens voorschrift, met routinematige follow-up. Bij alle vier de patiënten werd de LDL-C-spiegel klinisch significant verlaagd, met 35-73%.

In een publicatie van Stefanutti et al 5 worden de resultaten vermeld bij 7 patiënten met erfelijk bepaalde HoFH, die werden behandeld met lomitapide als onderdeel van hun gewone behandeling. Alle patiënten ondergingen één keer per week of één keer in de twee weken aferese. Lomitapide werd toegediend volgens de goedgekeurde EU-voorschriftgegevens. De LDL-C-spiegel vertoonde een afname van 5% (vroeg in de behandeling) tot 83%, met een gemiddelde afname van 40%.

DeGoma 6 heeft een gedetailleerde ziektegeschiedenis gepubliceerd van een patiënt die werd behandeld met lomitapide in de VS. Voordat deze patiënt werd behandeld met lomitapide, had hij een pre-aferese LDL-C-spiegel tussen de 146-188mg/dL. Na 12 weken op een dosering van 5 mg was zijn LDL-C-spiegel verlaagd tot 64 mg/dL en stopte hij met aferese. Zijn LDL-C-spiegel nam licht toe tot 107 mg/dL en de lomitapidedosering werd verhoogd tot 10 mg. Zijn behandeling met colesevelam, ezetimibe en fenofibrinezuur kon ook worden gestaakt.

De grootste patiëntcohortstudie is gepubliceerd door Erasmo et al 7.

Er is een retrospectieve analyse uitgevoerd op 15 volwassen patiënten met een door erfelijkheidsonderzoek bevestigde HoFH-diagnose (10 met mutaties in het LDLR-gen en 5 met mutaties in het LDLRAP1-gen), die werden behandeld met lomitapide welke in aanmerking kwam voor vergoeding in Italië. De analyse bevatten gegevens van behandeling met lomitapide tot maximaal 3 jaar. Voordat de patiënten lomitapide kregen, bedroeg hun mediane LDL-C-spiegel 426,0 ± 204,0 mg/dL, ondanks hun behandeling met statines, ezetimibe en aferese (bij 10 van de 15 patiënten). Door de aanvullende behandeling met lomitapide (gemiddelde dagelijkse dosering 19 ± 13,3 mg/dag) werd hun LDL-C-spiegel verlaagd met gemiddeld 68,2 ± 24,8% ten opzichte van de uitgangswaarde en met maximaal 76,5 ± 16,7% voordat er wijzigingen in hun afereseschema werden doorgevoerd. Bij het laatste bezoek van de patiënten was de LDLC-spiegel bij 60% van hen <100 mg/dL en bij 46,6% <70 mg/dL. Er was een groot verschil (43-97%) in de afname van de LDL-C-spiegel bij de verschillende patiënten, maar dit hing niet samen met hun genotype.

Tijdens de behandeling met lomitapide stopten 8 van de 10 patiënten (80%) met lipoproteïne-aferese (LA) vanwege de sterke verlaging van hun cholesterolspiegel. Voordat ze stopten met aferese bereikte hun LDL-C-spiegel een minimum van 38,5 mg/dL (26,8-151 mg/dL)]. Verder hoefden de 2 overgebleven patiënten bij wie de aferese werd voortgezet 40% minder vaak aferese te ondergaan.

Tijdens de follow-up meldde 53,3% van de patiënten minimaal één diarreeaanval, maar geen daarvan was ernstig. Geen van de patiënten had een hardnekkig verhoogd levertransaminasegehalte van >5 X ULN en geen van hen moest de behandeling staken vanwege bijwerkingen. Tijdens de behandeling werden 6 HoFH-patiënten ook onderzocht met leverbeeldvormingstechnieken. De gemiddelde leverstijfheid bij 5 patiënten bedroeg 5,1 ± 0,4 kPa. Er was geen uitgangswaarde bekend voor deze patiënten, maar de gemeten waarden lagen ruim binnen het normale bereik. Aan het begin van de studie had slechts 1 van de vijf patiënten leversteatose, terwijl er bij de follow-up twee patiënten met een vette lever waren. Bij 1 patiënt besloten de artsen elke 6 maanden een MRI-scan uit te voeren, waarbij ze geen wijzigingen in de ophoping van levervet hebben waargenomen.

Registergegevens 8, 9

Naast gegevens uit de praktijk ('real-world evidence') zijn er gegevens beschikbaar uit het Observationeel wereldwijd evaluatieregister voor Lomitapide (LOWER). Wereldwijd onderzoek naar de langetermijnveiligheid en -werkzaamheid en naar gebruikspatronen bij met lomitapide behandelde patiënten is verplicht in de post-marketingfase. De primaire doelstelling van het register is het evalueren van voorvallen van bijzonder belang ('events of special interest') bij patiënten die in de klinische praktijk worden behandeld met lomitapide. Daartoe behoren: leverafwijkingen, maag-darmklachten (GI), tumoren, voorvallen die gepaard gaan met coagulopathie, ernstige cardiovasculaire voorvallen (MACE), en overlijden, met inbegrip van de doodsoorzaak.

In het Register wordt ook de langetermijnwerkzaamheid voor het verlagen van de LDL-C-spiegel beoordeeld, evenals de mate waarin de voorschrijvend arts zich houdt aan screenings- en monitoringsadviezen gericht op risicovermindering, en het optreden en resultaat van zwangerschappen (geëvalueerd in een apart zwangerschapsblootstellingsregister, PER).

Het Register is zonder interventie, zonder geleverde onderzoeksmedicatie en zonder procedurevereisten. Er worden minimaal 300 volwassen HoFH-patiënten opgenomen in het Register, gedurende minimaal 10 jaar. In de EU worden de patiënten voor onbepaalde tijd gevolgd. Om in aanmerking te komen voor opname in het Register moet een patiënt minimaal 18 jaar zijn en 0-15 maanden van tevoren begonnen zijn met de lomitapidebehandeling. Patiënten die worden behandeld met lomitapide in het kader van een klinische studie of die een experimenteel middel ontvangen, kunnen niet worden opgenomen in het Register. Er worden momenteel patiënten geworven voor het Register in de VS, Europa, Canada en Taiwan.

M.i.v. 1 maart 2016 zijn er 143 patiënten opgenomen in het Register, afkomstig uit de VS (n=117), Canada (n=2), Griekenland (n=4), Italië (n=10), Nederland (n=5) en Taiwan (n=5). De duur van hun lomitapidebehandeling varieerde van 0,3 tot 35,9 maanden met een mediane behandelduur van 17,77 maanden. De dosering varieerde van 2 mg tot 40 mg per dag (waarbij 2 mg staat voor 5 mg 3 keer per week). De mediane dagelijkse dosering (voor maand 6 t/m 33) bedroeg 10 mg. Deze dosering van Lojuxta was weliswaar aanzienlijk lager dan die in de fase 3-studie, maar er trad een aanzienlijke, langdurige verlaging van het serum-LDL-C-gehalte op, van 42% ten opzichte van de uitgangswaarde. Bij 58% van de patiënten werd de LDL-C-spiegel verlaagd met ≥50%, 62% van de patiënten bereikte een LDL-C-spiegel van <2,5 mmol/L (<100 mg/dL) en 37% bereikte een LDL-C-spiegel van <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) op enig moment na bepaling van de uitgangswaarde.

 

1. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013;381(9860):40–6
2. Cuchel M, Blom DJ, Averna MR, et al. Sustained LDL-C lowering and stable hepatic fat levels in patients with homozygous familial hypercholesterolemia treated with the microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, lomitapide: results of an ongoing long-term extension study. Circulation. 2013; 128: A16516.
3. Dirk Blom, Maurizio Averna, Emma Meagher, Hendrik du Toit Theron, Cesare Sirtori, Robert A. Hegele, Prediman Shah, Daniel Gaudet, Claudia Stefanutti, Giovanni Vigna, Pam Foulds, LeAnne Bloedon, Daniel Rader, Marina Cuchel. Long-Term Efficacy and Safety of Lomitapide for the Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Results of the Phase 3 Extension Trial. Circulation. 2015;132:A12450.
4. Van Lennep et al. Treating homozygous familial hypercholesterolemia in a real-world setting: Experiences with lomitapide. J Clin Lipidol; 2015: 607 – 617
5. Stefanutti et al. Management of homozygous familial hypercholesterolaemia in real-world clinical practice: a report of seven Italian patients treated in Rome with lomitapide and lipoprotein apheresis, J Clin Lipidol 2016, doi: 10.1016/j.jacl.2016.02.009.
6. DeGoma. Lomitapide for the Management of Homozygous Familial Hypercholesterolemia. Rev Cardiovasc Med. 2014;15(2):109-118 doi: 10.3909/ricm0735
7. D’Erasmo, A.B. Cefalu, D. Noto et al. Efficacy of lomitapide in the treatment of familial homozygous hypercholesterolemia: results of a real world clinical experience in Italy. Lomitapide in Homozygous FH. Adv Ther 2017, 34: 1200-1210. DOI 10.1007/s12325-017-0531-x
8. Blom DJ., Fahad ZA., Kastelein JP et al. LOWER, a registry of lomitapide-treated patients with homozygous familial hypercholesterolemia: Rationale and design. J Clin Lipidol 2015; http://dx.doi.org/10.1016/j.jacl.2015.11.011
9. Underberg J, Cannon C., Larrey D., et al. Global Real-World Data on the Use of Lomitapide in Treating Homozygous Familial Hypercholesterolemia: The Lomitapide Observational Worldwide Evaluation Registry (LOWER), Two-Year Data. Circulation 2016. Gepresenteerd bij AHA 2016, American Heart Association, New Orleans, Louisiana, VS. Poster 3037 

*Studie gepubliceerd in "the Lancet": Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013; 381: 40-46.

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Hierdoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. We verzoeken zorgverleners om vermoede bijwerkingen te melden.

Vorige update: 11.09.2017